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卵巢上皮性癌生物治疗的研究进展

2020-04-22 18:38永乐国际 人已围观

简介在女性生殖系统恶性肿瘤中,卵巢上皮性癌(卵巢癌)的病死率一直位居首位。2015年报道的全球癌症统计数据显示,全球约有24 万例新发卵巢癌患者,死亡患者超过15 万例[1]。卵巢癌的...

  在女性生殖系统恶性肿瘤中,卵巢上皮性癌(卵巢癌)的病死率一直位居首位。2015年报道的全球癌症统计数据显示,全球约有24 万例新发卵巢癌患者,死亡患者超过15 万例[1]。卵巢癌的发病隐匿,早期难以察觉,约75%患者就诊时已为晚期(Ⅲ~Ⅳ期)。经过肿瘤细胞减灭术和铂类药物化疗等常规治疗,大多数已达到临床完全缓解的患者仍面临复发或死亡的威胁,5年生存率仅约30%。虽然化疗策略在不断改进,但近30 年来患者预后的改善却十分有限[2]。近年来,随着抗血管生成药物贝伐单抗(bevacizumab,BEV)被纳入美国国立综合癌症网络(NCCN)卵巢癌临床实践指南,卵巢癌的生物治疗得到了日益广泛的关注和重视,越来越多的研究和试验为此提供了重要的临床证据。

  一抗血管生成药物抗血管生成药物BEV是可结合各亚型VEGF的人源化单抗,阻断胞内下游信号传导并抑制内皮细胞的增殖及新生血管的形成,从而破坏供给肿瘤营养的血管。同时,BEV还可以诱导并降低血管通透性,使血管正常化,化疗药物从而可以更好地进入瘤体内部。作为第1个获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市的抑制肿瘤血管生成的抗体,BEV已被证明在包括转移性结直肠癌、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌和肾癌的多种肿瘤中有效,并已于2014年11月获批可与紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康联合化疗,用于经不超过两个疗程的铂类药物化疗后耐药的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。目前,已有4个大型的Ⅲ期随机对照临床试验从卵巢癌初始治疗和复发性卵巢癌治疗两个层面均显示了BEV的良好疗效。其中,美国妇科肿瘤学组(GOG)218 号(GOG218)研究显示,在一线化疗中加入BEV且长期维持治疗可以显著改善无进展生存时间(progression free survival,PFS),延长约4 个月[3]。卵巢肿瘤国际协作(ICON)7 号(ICON-7)研究提示,行亚理想肿瘤细胞减灭术的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者经化疗联合BEV的获益更大,PFS延长约4个月,总生存时间(overall survival,OS)延长约8个月,死亡风险降低36%[4]。在铂类药物敏感的复发性卵巢癌中化疗联合抗血管生成药物的安全性和有效性的研究(OCEANS)结果认为,采用BEV+卡铂+吉西他滨方案化疗可以延长铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者的PFS约4个月,复发风险降低52%[5]。另1项在铂类药物耐药的卵巢癌中应用BEV的研究(AURELIA)证实,标准化疗方案联合BEV可延缓铂类药物耐药的复发性卵巢癌的进展,紫杉醇或拓扑替康或脂质体多柔比星周疗联合BEV延长PFS约3.3个月,降低复发风险52%,延长无铂间期至6个月以上[6]。

  此外,关于BEV的不同联合治疗方案的临床试验也仍在继续。1项研究BEV+卡铂+紫杉醇作为卵巢癌一线化疗的Ⅱ期临床试验(OCTAVIA)纳入了189例Ⅲc~Ⅳ期卵巢癌患者,入组标准类似ICON-7研究,采用BEV+紫杉醇(周疗)+卡铂方案化疗,中位PFS为23.7个月(90%CI 为19.8~26.4),达到了其首要的研究终点,显示该治疗方案是有效并可耐受的[7]。1项评估BEV+多西他赛+奥沙利铂的Ⅱ期临床试验纳入了132例接受了初次肿瘤细胞减灭术的Ⅰb~Ⅳ期卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者,总有效率为58.6%,中位PFS为16.3个月,中位OS为47.3个月[8]。还有1项低剂量密集型BEV+伊立替康的Ⅱ期临床试验显示,在52例入组的铂类药物和紫杉烷类药物耐药的晚期卵巢癌患者中,22例(42.3%)获得部分缓解,12例(23.1%)疾病稳定,18例(34.6%)疾病进展,PFS和OS分别为8.0个月和13.8个月[9]。而另1项Ⅱ期临床试验显示同样的方案在复发性卵巢癌中的中位PFS为6.8个月,中位OS为15.4个月[10]。

  二PARP抑制剂PARP 通过碱基切除修复途径参与单链DNA 损伤修复,对维持基因组稳定性和染色体结构完整性起重要作用。PARP抑制剂可在一定程度上导致细胞中单链DNA损伤的积聚,但这种持续的单链DNA损伤可在DNA复制过程中转化为双链DNA 损伤,此时细胞将启动同源重组(homologous recombination,HR)修复途径修复双链DNA损伤。因此,正常细胞的存活不受影响,而存在HR修复途径功能缺陷的细胞将无法完成DNA损伤修复,DNA复制叉停止,产生细胞毒性并致死,此即合成致死效应。据美国国立卫生研究院的肿瘤基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)计划的数据显示,约有一半的高级别卵巢浆液性癌存在HR修复缺陷,其中22%伴有BRCA1/2基因种系突变或体细胞突变;此外,还包括EMSY基因的突变或扩增、PTEN基因的突变或缺失、Fanconi基因及ATM基因或ATR基因的突变、RAD51C基因的高甲基化。提示,PARP抑制剂可以特异性杀死包括BRCA基因在内的上述基因突变相关的肿瘤细胞,而对正常组织细胞影响较小,从而发挥靶向抗肿瘤作用。

  目前,有10余种药物进入各期临床试验,如olaparib、veliparib等,其中研究最为广泛的是olaparib,该药于2014年12月被美国FDA批准用于遗传性晚期卵巢癌的治疗。1项Ⅱ期临床试验评估了olaparib作为维持治疗在铂类药物敏感的复发性卵巢癌中的作用,共招募了265 例患者,其中136例接受olaparib(400 mg/次,2次/d)治疗,129例接受安慰剂治疗,结果显示,治疗组PFS 为8.4 个月,较安慰剂组(4.8个月)显著延长(P0.01),且治疗组患者疾病进展风险降低[11]。该试验的后续结果于2014年发表于Lancet Oncol[12],进一步评估了olaparib在不同BRCA基因突变状态下的作用,治疗组和安慰剂组中分别有56%(74/131)和50%(62/123)有BRCA基因种系突变或体细胞突变;其中,治疗组中BRCA基因种系突变患者PFS为11.2个月,显著优于安慰剂组(4.3个月,P0.01),加入BRCA基因体细胞突变患者后,这种差异仍存在(P0.01),PFS分别为11.2和4.3个月,且相似的差异在BRCA基因野生型患者中也存在,但不如BRCA基因突变型患者显著(分别为7.4、5.5个月),但无论是否有BRCA基因突变,olaparib治疗均未显示出总生存时间的延长。该研究团队于2016年继续在Lancet Oncol 上更新报道了此临床试验的数据[13],结果显示,总OS为29.8个月,其中BRCA基因突变患者的OS为34.9个月,BRCA基因野生型患者的OS为24.5个月,较安慰剂组有所延长,但未显示出统计学差异(P=0.37)。临床长期使用olaparib未显示新的不良反应(常见不良反应为恶心、呕吐、疲劳、贫血等)。

  三CT-4阻LA滞剂CTLA-4在调节T淋巴细胞激活中起着至关重要的作用。虽然T淋巴细胞受体的抗原识别可触发T淋巴细胞的激活,但共同刺激和共同抑制信号决定了激活的程度。细胞表面分子CD28 及其配体CD80(又称B7-1)和CD86(又称B7-2)是主要的共同刺激信号分子。CD80和CD86主要表达于如单核细胞、效应B淋巴细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞。但CD80 和CD86 并非仅诱导激活信号,它们也是CTLA-4 的配体——主要的T淋巴细胞激活的负性调节分子。CTLA-4直接与CD28竞争性结合CD80和CD86,结合后可导致T淋巴细胞激活的终止、细胞中期暂停和T淋巴细胞失能。CTLA-4作为1个重要的免疫检查点,通过限制或逆转T淋巴细胞的激活从而抑制免疫应答。

  在免疫抑制的肿瘤微环境中,阻断CTLA-4有直接激活CD4+和CD8+效应T淋巴细胞进而促进肿瘤清除的潜能。在包括卵巢癌的多种临床前肿瘤模型中,抗CTLA-4抗体已体现出肿瘤清除的效果[14]。抗CTLA-4治疗的成功鼓舞了研究机构对于免疫治疗的热情,美国FDA也于2011年批准抗CTLA-4单抗——ipilimumab的上市。ipilimumab的主要临床数据来源于恶性黑色素瘤的患者,目前有1项ipilimumab治疗铂类药物敏感的卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验正在进行中(美国临床试验数据库注册号:NCT01611558)。此外,1 项研究tremelimumab 单药或联合olaparib 治疗卵巢癌的Ⅰ、Ⅱ期临床试验已于2015年9月启动(NCT02485990),目前仍在招募中。

  四PD-1/PD-L1轴阻滞剂PD-1及其配体PD-L1(PD-1/PD-L1)轴是一个免疫检查点通路,可用于靶向阻断并逆转肿瘤介导的免疫抑制以及抑制免疫效应细胞的胞溶活性[15]。在卵巢癌中,PD-L1在患者血液和腹水的单核细胞中有表达并与不良临床结局相关[16]。细胞毒性检测显示,小鼠卵巢癌细胞系ID8细胞中PD-L1 的过度表达可抑制细胞毒T 淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocyte,CTL)的脱颗粒并诱导CTL介导的肿瘤消退,而阻断PD-L1可逆转这一作用。1项Ⅱ期临床试验提供了抗PD-1单抗——nivolumab在铂类药物耐药的卵巢癌患者中的临床数据[17],20例接受nivolumab治疗的患者,总缓解率为15%,疾病控制率为45%,中位PFS为3.5个月,中位OS为20.0个月。PD-L1抗体作为研发中最有前景的靶向药物,avelumab的两项与atezolizumab的3项Ⅲ期临床试验正在进行中。其中关于avelumab的两项临床试验分别研究新确诊的晚期肿瘤患者中avelumab作为维持治疗的效果或与化疗联合使用与化疗单用相比的效果,以及在对铂类药物耐药的复发性肿瘤患者中avelumab单药及与脂质体多柔比星的联合用药的效果。在相同患者人群中,atezolizumab+脂质体多柔比星(添加或不添加BEV)与脂质体多柔比星+BEV相比的临床试验也在进行中。atezolizumab+化疗+BEV的治疗方案也分别在晚期和铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者中进行临床试验。

  五CAR-T淋巴细胞治疗ACT是1种输注自体或异体抗肿瘤淋巴细胞诱导肿瘤减退的免疫治疗技术。在自体ACT中,淋巴细胞经分离培养后检测肿瘤识别能力,扩增高反应性细胞后回输入肿瘤患者[18]。通过优化肿瘤反应性肿瘤浸润性淋巴细胞的选择和扩增方法,如淋巴细胞删除性化疗和富集扩增低分化CD27+CD28+记忆性T淋巴细胞,ACT的应用潜力大为增加。ACT在1988年首次被描述并证明在恶性黑色素瘤中有良好的效果,随后在包括卵巢癌在内的多种肿瘤中进行了临床试验,但疗效并不如其在恶性黑色素瘤中明显。ACT治疗的1个主要限制因素是能否靶向特异性表达于肿瘤的抗原,而不影响主要的正常组织器官。细胞基因工程的新进展突破了这一局限,可以给T淋巴细胞装上“定向追踪系统”——CAR。CAR技术的原理是将抗体对肿瘤细胞的高度亲和性与免疫效应细胞的杀伤作用相结合,利用基因工程技术将肿瘤相关抗原的单链抗体可变区片段(ScFv)、共同刺激分子和激活免疫细胞的信号传导肽连接起来组成CAR,导入免疫效应细胞[T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞等],与单抗一样特异性识别并结合肿瘤细胞表面的相应抗原,同时激活免疫细胞杀灭肿瘤细胞[19]。

  随着2010年针对B淋巴细胞抗原CD19的CAR-T淋巴细胞介导的晚期B细胞淋巴癌消退的报道,一些研究者开始尝试适用于卵巢癌的CAR,如间皮素[20]、叶酸受体α[21]、NK细胞活化受体(NKG2D)[22]、L1细胞黏附分子(L1-CAM)[23]、人表皮生长因子受体2(HER2)[24]、协同刺激分子B7H6[25]、黏蛋白16(MUC-16)[26]。其中,关于NKG2D的研究较多,进入Ⅰ期临床试验的有间皮素、MUC-16和叶酸受体α。

  在卵巢癌ID8小鼠模型中,NKG2D的CAR-T淋巴细胞被证明有内源性抗肿瘤免疫活性,且实验组小鼠有较长的无瘤生存时间[27]。存活的小鼠可产生保护性的记忆性T 淋巴细胞应答,即90%的小鼠可清除再次注射的ID8细胞。另1项研究中,在卵巢癌ID8小鼠模型中给予NKG2D的CAR-T淋巴细胞,可使肿瘤部位宿主CD4+和CD8+的T淋巴细胞数量增加并使肿瘤和引流淋巴结中抗原特异性宿主CD4+的T 细胞数量增加[23]。最新的1项Ⅰ期临床试验采用基因编辑的分泌白细胞介素(IL)12的CAR-MUC-16胞外区(ectodomain)治疗铂类药物耐药的复发性卵巢癌患者[27],具体疗效有待后续报道。此外,两项包含卵巢癌患者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验正在进行中,其中1项是评估静脉输注经慢病毒传导抗间皮素的CAR-T淋巴细胞以及是否进行淋巴细胞删除性化疗的安全性和可行性(NCT02159716);另1项是评估应用淋巴细胞删除性化疗和抗间皮素的CAR-T淋巴细胞并给予IL-2的安全输注剂量和有效性(NCT01583686)。目前,各种传统化疗的配伍方案均无法突破紫杉醇+卡铂方案的疗效,而BEV的联合应用能够为卵巢癌患者带来显著的生存获益,且耐受良好。PARP抑制剂在卵巢癌的巩固治疗中表现出鼓舞人心的有效率,但其最适宜的应用时机尚待确定。免疫抑制剂在卵巢癌治疗中显示出了应用前景,有待于临床试验的进一步验证。CAR-T淋巴细胞治疗突破了主要组织相容性复合物(MHC)限制性,但需重视其安全性,如传导全人源化抗体序列和添加清除基因等。

  随着精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)的推出,根据疾病的驱动分子将恶性肿瘤精准的分类,对具有相同病因、共同发病机制的患者亚群进行精准的诊断、评估、预测和治疗将成为可能,如根据是否存在HR修复途径相关的基因突变评估患者是否适合应用PARP抑制剂;根据基因预测不同靶向药物的敏感性帮助选择治疗方案;根据基因组学及蛋白质组学确定特定患者的肿瘤特异性抗原用于个体化的CAR-T淋巴细胞治疗。卵巢癌生物治疗未来的发展方向将会是在精准医疗计划的帮助下,确定治疗靶点和合适的人群以及最佳的剂量疗程,以进一步优化卵巢癌的生物治疗策略。

Tags: 生物治疗 

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